Google DeepMind 发布 AlphaGenome 2，按细胞类型预测 DNA 变异影响

2026年11月11日 科学

Adam Gayoso、Natasha Latysheva、Pushmeet Kohli 和 Žiga Avsec

我们的下一代 DNA 序列模型连接了单细胞生物学与人类遗传学，可预测遗传变异如何影响数百种人类细胞类型。

今天，我们宣布推出 AlphaGenome 2，这是我们下一代模型，可预测 DNA 序列及其变异如何影响特定的人类细胞类型，为科学家提供强大的新工具，以揭示疾病的细胞驱动因素。

细胞是生命的构建单元。我们体内的每个细胞都携带相同的 DNA 蓝图，但每种细胞类型和状态——例如心肌细胞或对抗感染的免疫细胞——都会开启或关闭不同的基因来履行其职责。人类细胞图谱等全球性工作正在绘制数百万细胞的基因表达图谱，但预测细微 DNA 变异如何影响细胞中的这种表达仍是一个未解决的挑战，而这是人类性状和疾病的关键驱动因素。

去年，我们推出了 AlphaGenome，用于预测 DNA 变异如何影响广泛组织中的分子活动。我们通过 AlphaGenome Atlas 扩展了其覆盖范围，该平台包含对人类基因组中所有 90 亿种可能的单字母变化的预测。这些工具帮助研究人员优先排序和解读变异效应，推动罕见病、复杂性状和基础生物学的发现。

通过从广泛组织平均值聚焦到单个细胞类型和细胞状态，并重新设计模型架构，AlphaGenome 2 在变异预测性能上实现了跨越式提升。重要的是，它使研究人员能够预测疾病相关细胞中的变异效应，而这些在广泛组织模型中会被遗漏，同时还能对模型此前未见过的细胞和疾病状态进行预测。

与我们先前的顶尖模型相比，AlphaGenome 2 识别出的改变细胞中基因表达的变异数量几乎翻倍。该模型基于 68 种组织中超过 1 亿个单细胞图谱训练，将静态细胞图谱转变为人类遗传学的预测引擎。AlphaGenome 2 即日起可通过 AlphaGenome API 用于非商业研究，商业研究可申请私下预览。

为特定细胞类型重新设计 AlphaGenome

第一代 AlphaGenome 模型接收 100 万字母的 DNA 序列，并一次性预测来自许多组织的数千项实验的特性。虽然高效，但这种并行方法分散了模型的能力，使其难以捕捉密切相关的细胞类型之间的细微差异。

为了改进这一点，我们从根本上重新设计了模型处理细胞类型的方式。AlphaGenome 2 不再并行预测，而是一个条件模型，每次针对一个条件——定义为组织、细胞类型或状态——来预测 DNA 效应。除了百万字母的 DNA 序列外，它在架构的每个阶段都将目标生物条件作为输入。这使它能够学习同一段 DNA 在不同细胞类型中如何被不同地读取。

条件模型还支持跨模态填补，使 AlphaGenome 2 能够预测缺失的实验数据。该模型将细胞的生物状态与其输出分离，因此如果科学家只输入一项测量数据，例如单细胞基因活性，AlphaGenome 2 就能预测未测量的特性，例如染色质可及性。这进而可以帮助研究人员确定接下来应优先开展哪些实验。

我们在人类和小鼠样本的 bulk 和单细胞数据上训练了 AlphaGenome 2，其中包括超过 1.07 亿个单细胞图谱。AlphaGenome 2 超越了原模型的 bulk 组织平均值，能够解析特化细胞内部的活动——例如不同的心肌细胞或血液免疫细胞——从而帮助发现仅在特定细胞类型中起作用的关键 DNA 变异。

该模型预测与 AlphaGenome 相同的 DNA 功能核心实验读数——例如基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性——此外还能预测 DNA 甲基化，这是一项被广泛需求的读数。

最先进的细胞类型预测与变异召回

AlphaGenome 2 在预测特定细胞中的基因调控方面显著更优，帮助研究人员精确定位与疾病相关的变异。

• 改进的细胞类型特异性 在其训练数据之外的基因组区域，AlphaGenome 2 能显著更好地解释组织内基因表达在不同细胞类型间的差异——追踪基因表达的连续变化，例如人类血液干细胞成熟为红细胞和免疫谱系的过程。
• 改进的变异效应预测 在 TenK10K 数据集（一个包含 28 种原代免疫细胞类型的大型单细胞图谱）上，AlphaGenome 2 可靠识别出的因果变异数量（30% 对 16%）和方向性基因效应数量（43% 对 23%）几乎是原 AlphaGenome 在单细胞数据上微调及其他专用工具的两倍。这种精确性帮助研究人员发现被忽视的候选变异，以促成新发现。
• 精确定位疾病相关变异 最近一项里程碑式研究表明，一个位于远端调控开关的变异通过在肠道免疫细胞（巨噬细胞）中过度激活 ETS2 基因而驱动 IBD。AlphaGenome 2 在肠道多种免疫细胞类型中进行预测，以计算方式重现了这一发现。它锁定了因果变异，并表明该变异选择性地增强肠道巨噬细胞中的 ETS2 基因，而其他细胞类型和基因基本不受影响。

无需重新训练即可分析新的细胞类型和状态

AlphaGenome 2 还能泛化到全新的单细胞实验，而无需重新训练。科学家只需上传来自几十个细胞的单细胞 RNA-seq 基因活性快照；这些基因活性随后被压缩为细胞状态表示，再用于将模型条件化到未见过的状态上。AlphaGenome 2 能够匹配或超越直接在这些数据集上训练或微调的模型。

这使 AlphaGenome 2 能够预测新细胞状态下的变异效应和基因调控，例如由疾病或疫苗接种产生的细胞状态。例如，给定来自一项 COVID-19 mRNA 疫苗研究的未见单细胞数据，AlphaGenome 2 能够区分疫苗激活的免疫 T 细胞与静息 T 细胞。它还揭示出，与重症 COVID-19 相关的某个变异在细胞处于这种激活状态时对基因活性的破坏更强——这一效应在未激活的细胞中会被遗漏。

连接人类遗传学与单细胞生物学

更好地理解疾病的一种方式是将人类遗传学与细胞生物学联系起来。建立这种联系的一个重要部分，需要将全基因组关联研究（GWAS）中发现的数千个性状和疾病相关变异，与不断扩展的人体单细胞图谱连接起来。

为帮助研究人员无需自行运行大规模计算即可建立这些联系，我们针对数百种人类细胞和组织条件下的性状相关变异预计算了 AlphaGenome 2 预测，应对两大挑战：

• 在真实人类细胞类型中绘制增强子–基因连接：许多疾病相关变异位于称为增强子的远端调控开关中，使其效应难以追踪。由于实验性 CRISPR 筛选大多使用稳定的实验室培养细胞系，科学家往往缺乏人体中特定细胞的这些连接图谱。AlphaGenome 2 将增强子–基因映射扩展到原代人类细胞类型——例如支持和保护神经元的大脑星形胶质细胞——帮助研究人员在疾病发生的特定细胞中将调控变异与其靶基因连接起来。
  
• 精确定位因果 GWAS 变异及其作用细胞：全基因组关联研究标记出与疾病相关的宽泛 DNA 区段，但研究人员并不总能以高置信度找到确切的因果变异、靶基因和细胞类型。在从身高到 2 型糖尿病的多种复杂性状中，AlphaGenome 2 的预计算变异评分有助于精确定位最可能涉及的特定变异和细胞类型。在有把握时，该模型还能准确预测某个变异是上调还是下调基因活性——这是理解该基因如何导致疾病的关键线索。

与科学界共同展望未来

随着科学家在单细胞水平上绘制更多人体图谱，AI 模型将继续变得更加强大。通过我们持续开展的协作，包括与 Wellcome Sanger Institute 研究人员的合作，我们正致力于刻画更广泛的人类细胞类型、发育谱系和受扰动细胞状态。我们期待看到整个科学界的研究人员如何利用 AlphaGenome 2 及其改进的细胞类型特异性预测，揭示遗传变异如何在细胞间发挥作用， 以及这为基础生物学和疾病揭示了什么。

AlphaGenome 2 以及用于表达条件化的交互式 Colab 教程现已通过 AlphaGenome API 面向非商业研究开放，并以私有预览形式面向商业研究开放。不久之后，我们将在 Google Antigravity（我们的智能体开发平台）中发布 AlphaGenome 2 Skills。将 AlphaGenome 2 等专用模型与 Antigravity 中 Gemini 4 等强大的智能体科学工具相结合，将帮助科学家加速研究并取得新发现。

我们非常感谢可信测试者社区对 AlphaGenome 2 的反馈，也感谢许多个人和研究人员帮助创建了用于训练它的数据集。我们很乐意重点介绍社区可以从中学习的有趣 AlphaGenome 2 用例。请在 11 月 30 日前通过此表单与我们联系；入选项目可能有资格获得额外配额和额度。我们也希望以社区意见为指导来规划未来路线图，请在我们的社区论坛中分享您的反馈和想法。

请注意，AlphaGenome 和 AlphaGenome 2 仅供研究使用，尚未经过验证或批准用于临床或诊断目的。

致谢

核心研究工作得益于以下人员的贡献：Adam Gayoso、Anne Mottram、Alexander Karollus、Guido Novati、Pavol Drotár、John Reid、Laetitia Meng-Papaxanthos、Adam Kosiorek、Eirini Arvaniti、Vincent Dutordoir、Soham De、Tom Ward、Lai Hong Wong、Matteo Perino、Kyle Taylor、Jun Cheng、Natasha Latysheva、Joshua Pan、Dhavanthi Hariharan、Clare Bycroft、Lauren Nicolaisen、Demis Hassabis、Pushmeet Kohli 和 Žiga Avsec

我们感谢以下人员的支持与反馈：Gabriella Stanton、Charlie Taylor、Raina Thomas、Lucas Tenório、Antonio García、Joseph Powell、Angli Xue、Trygve Bakken、Nelson Johansen、Junyue Cao、Ziyu Lu、Jacob Hepkema、Leopold Parts、Irina Voineagu、Souradeep Basu、Michal Zielinski、Jeff Cao、Ioannis Sarropoulos、Sarah Teichmann、Amanda Stafford、Eliseo Papa。

最后，我们感谢 Evie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Dimple Vijaykumar、Muinat Abdul、Chris Kwaku-Abdullahi、Kathryn Seager、Ryan Smith、Ross West 和 Gaby Pearl 在传播这项工作方面的专业贡献。